β-oxidación ácidos Grasos Rep. Dom.

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 Esta ruta fue postulada por Knoop en 1904 y confirmada por Leloir, Lehninger y Lynen. En la β-oxidación se producen sucesivas oxidaciones en el carbono β, que van separando fragmentos de dos carbonos en forma de acetil-CoA, que se incorporarán después al ciclo de Krebs. Al tiempo se producen, tanto en la β-oxidación como en el ciclo de Krebs, coenzimas reducidas que serán reoxidadas en la “cadena respiratoria” rindiendo energía en forma de ATP.

La β-oxidación tiene lugar en la matriz mitocondrial, por lo tanto es cinecesario que el ácido graso penetre en este organelo. Así, se puede dividir la oxidación de los ácidos grasos en tres fases: la primera fase implica la activación del ácido graso esterificándose con el CoA y a expensas del ATP; la segunda fase supone la entrada en la mitocondria, gracias a un transporte mediado por carnitina; y la tercera fase será la β-oxidación propiamente dicha, degradándose el ácido graso a moléculas de acetil-CoA.

Activación de los ácidos grasos.

Los ácidos grasos que entran en la célula, rápidamente van a ser transformados en su correspondiente éster tiólico con la CoA, con la finalidad de activar el compuesto y solubilizarlo mejor en el entorno celular. Esta transformación está catalizada por la acil CoA sintetasa: en un primer paso, la enzima produce la adenilación del ácido graso formando el acil adenilato, que permanece unido a la enzima, y el pirofosfato, que se hidroliza; posteriormente, el ácido graso se transfiere a la molécula de CoA, formando el acil CoA, con la consiguiente liberación de AMP. Como se puede apreciar, la formación de un éster tiólico necesita mucha energía; tanta, que implica la hidrólisis de ATP a AMP, además de la hidrólisis subsiguiente del pirofosfato. La acil CoA sintetasa se encuentra localizada en la membrana del RE y en la membrana externa de la mitocondria.

La enzima de la membrana del RE activa los ácidos grasos que se incorporarán en la biosíntesis de lípidos, mientras que la enzima de la membrana externa de la mitocondria activa los ácidos grasos que entrarán en el interior de la mitocondria para su degradación en la β-oxidación. La actuación de esta última enzima forma las moléculas de acil CoA en el espacio intermembrana de la mitocondria.

Transporte de ácidos grasos a la matriz mitocondrial mediado por L-Carnitina

Sin embargo, las largas moléculas de acil CoA no pueden entrar en la mitocondria, al no poder atravesar su membrana interna. Logran penetrar ayudadas por un sistema de lanzadera: el resto de ácido graso se transfiere a un transportador denominado carnitinapara formar un intermediario acil-carnitina, gracias a la acción de la carnitina acil transferasa-I. 

La acil-carnitina puede atravesar las membranas mitocondriales debido a la presencia de un transportador especifico: la carnitina acil-carnitina translocasa, que se localiza en la membrana interna mitocondrial. Este transportador, a la vez que introduce la acilcarnitina en el interior mitocondrial, saca carnitina al espacio intermembrana. Ya en la matriz, el resto de ácido graso es cedido a una molécula de CoA, en una reacción catalizada por la carnitina acil transferasa-II, quedando la carnitina disponible nuevamente para salir al espacio intermembrana e introducir nuevos ácidos grasos al interior de la mitocondria. Este mecanismo de transporta te al interior mitocondrial tiene como finalidad mantener aisladas las moléculas de CoA de la mitocondria de las del resto de la célula, de tal manera que la relación existente entre CoA libre y la acil CoA o acetil-CoA sirve como indicador del nivel energético de la mitocondria y permiten un mejor control del gasto metabólico.

Una vez dentro de la matriz mitocondrial, las moléculas de acil CoA comienzan propiamente el proceso degradativo de la β-oxidación. Este proceso se basa en cuatro pasos que se repiten consecutivamente hasta que toda la molécula de acil CoA ha sido degradada en moléculas de acetil-CoA, que, finalmente, entrarán en el ciclo de Krebs produciendo más energía. Los cuatro pasos que se repiten en el ciclo son:

A.   Deshidrogenación: gracias a la actuación de la enzima acil CoA deshidrogenasa se introduce un doble enlace trans (entre los carbonos α y β del ácido graso) obteniéndose una molécula con poder reductor, FADH₂, y originando una molécula de enoíl CoA.

B.   Hidratación: la molécula de enoíl CoA se transforma en un hidroxiacil CoA, mediante la incorporación de una molécula de agua por acción de la enoíl CoA hidratasa: el OH procedente de la molécula de agua se introduce en la posición β, y el H se introduce en la posición α.

C.   Deshidrogenación: gracias a la hidroxiacil CoA deshidrogenasa se oxida la molécula hasta una molécula de cetoacil CoA, oxidando el grupo hidroxilo a un grupo ceto. Esta oxidación sirve para reducir una molécula de NAD⁺ a NADH + H⁺.

D.  Ruptura tiólica: catalizada por una tiolasa y con la intervención de una molécula de CoA libre. Se genera una molécula de acetil-CoA y un acil CoA que tiene dos carbonos menos en su cadena que el original. El acetil-CoA se incorporará al ciclo de Krebs, mientras que el acil CoA acortado en dos carbonos, inicia una nueva “vuelta” en la β-oxidación. El ciclo se repite tantas veces como sea necesario hasta “cortar” totalmente la cadena de ácido graso en fragmentos de acetil-CoA de dos carbonos.

Al final, todos los productos originados en la β-oxidación se aprovechan en la mitocondria para rendir más energía. Por cada vuelta en la β-oxidación, un ácido graso rinde una molécula de NADH + H⁺, una molécula de FADH₂ y una molécula de acetil-CoA. Además, en la última vuelta se genera no una, sino dos moléculas de acetil-CoA. Las moléculas de NADH + H⁺ y FADH₂ entrarán en la cadena transportadora de electrones donde se oxidarán para producir energía en forma de ATP; mientras que las moléculas de acetil-CoA se degradarán en el ciclo de Krebs, originando GTP y más moléculas de poder reductor (NADH + H⁺ y FADH₂) que también se utilizarán para la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa.